Osídlování Plzeňské kotliny již od pravěku bránilo hornaté pásmo Brd, které tvořilo jakousi přírodní bariéru jinak rovinaté krajině na soutoku čtyř řek. Na území dnešní Plzně sice již na počátku konstituování přemyslovských Čech existovalo několik, vesměs klášterních, vsí, avšak základy středověkého města se rýsovaly na jihovýchodním okraji Plzeňské kotliny, v místech, kde se dnes nachází Starý Plzenec. Opevněné hradiště na vrchu Hůrka bylo strategicky položené v blízkosti významné řezenské obchodní stezky a tvořilo důležitý opěrný bod hradské soustavy. V průběhu 13. století však začalo ztrácet svůj význam v souvislosti s rozpadem staré obranné a mocenské struktury a zároveň i v důsledku kolonizace, neboť toto nevhodné umístění Staré Plzně v okolí vrchu Hůrky neumožňovalo vznik klasického opevněného, vrcholně středověkého města.
S radikální myšlenkou přesunu městských práv na nové, výhodnější místo zřejmě přišel již Přemysl Otakar II., avšak realizaci založení tzv. Nové Plzně dokončil až Václav II. kolem roku 1292, kdy pověřil lokátora Jindřicha, zároveň i prvního plzeňského rychtáře, aby v blízkosti malického kostela Všech svatých, na soutoku Úhlavy, Úslavy, Mže a Radbuzy, lokoval nové královské město.
Plzeň, jež zároveň byla strategickým uzlovým bodem hned tří významných obchodních cest, získala stejná práva jako její „mateřské“ město na území dnešního Starého Plzence. Měšťané se řídili právem Starého Města pražského a církevní správu mělo na starosti arcijáhenství.
Základem nového města bylo rozlehlé centrální náměstí obdélníkového tvaru, z jehož koutů a středů delších stran vybíhala pravidelná šachovnicová síť ulic. Důležitým atributem středověkého města bylo opevnění. Důmyslný obranný systém doplňovala čtveřice bran: Malická, Litická, Skvrňanská a Pražská. Sakrální stavby se koncentrovaly v těsné blízkosti náměstí a poněkud nezvykle bylo pro hlavní farní kostel zvoleno místo dokonce přímo na rynku.
Za husitství byla poprvé prověřena účinnost plzeňského pasivního obranného systému, neboť po krátké husitské epizodě s radikálním kazatelem Korandou, se Plzeň stala nadlouho katolickou baštou, jež byla pochopitelně trnem v oku nejen husitským radikálům. Město však hrdinně odolalo několikerému obléhání, byť neopevněná předměstí ze strategických důvodů lehla popelem.
V pohusitské době prošlo město výraznou proměnou. Původně převažující německé město se začalo v 15. století počešťovat. V roce 1507 postihl Plzeň ničivý požár, který ale ve svém důsledku vedl k výstavbě mnoha unikátních renesančních budov, mezi nimiž zvláště vyniká symbol městské samosprávy, výstavní plzeňská radnice z poloviny 16. století.
Vzkvétající Plzeň, která dokonce v letech 1599 až 1600 hostila samotného císaře Rudolfa II. s jeho dvorem, však neblaze zasáhla 30letá válka. Hned na podzim roku 1618 oblehl město generál stavovských vojsk Petr Arnošt Mansfeld, jemu se mu také posléze podařilo pokořit plzeňské hradby a město dobýt. Ačkoli roku 1621 Plzeň znovu ovládla císařská strana, poničené centrum i vypálená předměstí se jen velmi pomalu vzpamatovávala. V samém závěru války navíc plukovník Johann de la Coronna nechal opevnění doplnit o několik bastionů a ravelinů, což ve svém důsledku znemožnilo obnovu předměstí do jejich předválečného stavu.
Svízelné období poválečné obnovy vrcholilo s počátkem 18. století, kdy Plzni vetkl novou barokní podobu stavitel Jakub Auguston mladší. Náměstí nově dominovala honosná budova arciděkanství, na jihozápadním nároží vyrostl klášter dominikánek, mnohé měšťanské domy získaly barokní fasády.
Koncem 18. století Plzeň proměnily josefínské reformy. Klášter dominikánů byl zbořen, jejich ženský protějšek byl pouze zrušen a budova adaptována k jiným účelům. Vnitroměstské hřbitovy se přesunuly za hradby. Zanikla ohradní zeď u sv. Bartoloměje s domky řemeslníků. Od roku 1795 pak městská rada přistoupila k postupnému rušení městského opevnění, které již tou dobou bránilo dalšímu rozvoji města. Purkmistr Martin Kopecký dále podnítil zakládání městských parků, jež jsou dodnes pro Plzeň zcela signifikantní.
Na počátku 19. století Plzeň protlo několik císařských silnic, jež do budoucna předurčily její urbanistický vývoj, stejně jako železnice, která byla nezbytnou zvláště pro nově se formující průmyslovou část západočeské metropole. Výstavba se nyní, z pochopitelných důvodů, soustředila především na předměstí, kde průběžně vyrůstaly rozsáhlé průmyslové areály. V roce 1869 odkoupil Emil Škoda pobočku sedlecké železárny hraběte Waldsteina na Skvrňanském Předměstí a jeho továrna před koncem 19. století zaměstnávala již 1350 lidí. Na Pražském předměstí zase vyrostl komplex pivovarů. Obrovský rozmach Škodových závodů až do počátku 1. světové války výrazně zasáhl do urbanistického vývoje města. Nedostačující prostory vedly k přesunutí výroby na vhodnější místo, nový komplex vystavěný mezi Skvrňanským Předměstím a chebskou ulicí však exponenciálnímu nárůstu průmyslového koncernu nedostačoval, navíc se tím znemožnil růst Plzně západním směrem a město bylo příliš zatěžováno exhalacemi. Po 2. světové válce navíc Plzeň doplatila na válečnou transformaci Škodovky ve zbrojní továrnu, kdy velkou část města zasáhly spojenecké bomby.
Ačkoli nikdy nebyl zpracován asanační plán pro Plzeň, podlehla řada velmi cenných historických budov demolici. Koncem 19. století se totiž Plzeň měnila vedle průmyslového centra také v kulturní metropoli, v letech 1899 až 1902 okrášlilo jihovýchodní část historického jádra Velké divadlo, v jehož bezprotřední blízkosti již stála Velká synagoga z let 1888 až 1892 a německý protestantský kostel z poloviny 19. století. Architekt Rudolf Štech nechal posléze vyzdobit řadu domů v oblasti ohraničené ulicí Koperníkovou, Mánesovou a Klatovskou třídou sgrafity Mikoláše Alše připomínající výjevy z dějin Plzně a Plzeňského kraje.
Od počátku 20. století se stavební aktivita koncetrovala převážně na oblast předměstí a posléze i do okolních vesnic. Americká třída byla za první republiky konečně propojena Wilsonovým mostem s hlavním nádražím. Ve 20. letech byla navíc regulována Radbuza a v návaznosti na to zasypána Mlýnská strouha. Na delší čas se novou dominantou Americké třídy stala budova tzv. Mrakodrapu, jejímž autorem byl architekt Hanuš Zápal.
Po mnichovském diktátu se Plzeň změnila v pohraniční město s významným zbrojním průmyslem. Severozápadně od Lochotína navíc vyrostl tzv. Berlín, část města, kde žili výhradně, během války příchozí, Němci. Skrze bombardování koncem války vzalo za své více jak 70 % plzeňských továren, hlavní nádraží s jeho nejbližším okolím a nešťastnou náhodou i Doubravka.
Ačkoli po válce již pozornost směřovala především do předměstských částí Plzně, přesto bylo zničeno ještě několik cenných objektů v centru města. Kvůli dostavbě pošty zanikla barokní solnice a dům U Knoblochů v Sedláčkově ulici. V roce 1967 padly za oběť moderní zástavbě domy čp. 232 a 233 na západní straně náměstí.
Architektonická i historická hodnota vnitřního města byla doceněna až v roce 1989, kdy byla tato část vyhlášena městskou památkovou rezervací.
